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CAR-T治疗中最严重的并发症CRS介绍及分级标准

4月9日,CART疗法纳入美国医保,给特定患者带来巨大福利。然而CART治疗所引发的并发症也不容忽视。近日宾夕法尼亚大学发表CAR-T治疗中CRS的分级标准及应用数据。

以CD19为靶点的嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor,CAR) T细胞治疗在复发、难治性B细胞恶性肿瘤中表现出很高的缓解率,但同时也伴随着严重毒性,细胞因子释放综合征(Cytokine release syndrome,CRS)是CART治疗中最严重的并发症,因此,发展一种简易、可行的CART输注后CRS分级标准十分必要。不同CART产品使用不同的CRS分级标准,这给比较这些CART产品的严重程度和结局带来不便。

宾大基于已上市CD19 CART产品tisagenlecleucel的临床经验发展了一套宾大CRS分级标准。宾大CRS分级标准具有以下特点:基于容易发现的临床特征;不依赖于CRS处理医院或支持治疗的数量;对CRS分级以指导后续CRS的处理;分为轻度、中度、重度、危及生命四个级别;可以应用于CART治疗早期出现和延迟出现的CRS。使用tisagenlecleucel治疗的55例复发、难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(r/r B cell acute lymphoblastic leukemia,ALL)的儿童患者和42例复发、难治性慢性淋巴细胞淋巴瘤(r/r chronic lymphocytic lymphoma,CLL)的患者的临床数据证明了这套CRS分级标准的适用性。


一、CAR-T 疗法

嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor,CAR) T细胞疗法是一种治疗癌症的新兴疗法,在B细胞恶性肿瘤中显示出很好的疗效。CAR包括以下结构:一个抗原识别域、一个或多个共刺激域、还有CD3ζ T细胞激活域。运用基因转移技术将CAR转入自体或异体的T细胞中。T细胞上CAR的表达既能够赋予T细胞肿瘤特异性,又能够行使免疫的细胞毒效应。在复发、难治性疾病的患者中,CAR能靶向CD19(一种在正常B细胞和大部分B细胞恶性肿瘤中广泛表达的细胞表面分子),进而诱导深入而持久的肿瘤效应。例如在对复发、难治ALL患者的单中心研究中,CD19 CART能够表现出约90%的完全缓解率(complete response,CR),在多中心研究中,CR率约70%-80%。在复发、难治性非霍奇金淋巴瘤(r/r non-Hodgkin lymphoma,NHL)中,CR率约50%-70%。在复发、难治性CLL患者中,CR率约30%-50%,且缓解能持续6年以上。


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CART治疗后最显着和最严重的毒性是细胞因子释放综合征(Cytokine release syndrome,CRS),这是一种急性的炎症过程,表现出一系列的临床症状,以及大量细胞因子短暂的、剧烈的升高。使用CART疗法的研究机构已经发展和应用了不同的CRS分级标准,这给比较不同研究之间CRS的严重程度和发生率增加了难度。NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)有一个与其他治疗相关的CRS分级系统,然而这个系统对于CART相关的CRS评价还不足够。其对CRS的定义、时相、处理均没有明确的规定。一个更广泛应用的、对CRS做出明确规定的CRS分级标准将会使肿瘤治疗领域获益。

另一个CRS分级标准是这篇文章着重介绍的Penn grading scale。在宾大和费城儿童医院接受tisagenlecleucel (原代号CTL019)治疗的患有多种疾病的患者的安全性数据证实该分级标准的适用性。我们已将它用于多种疾病包括CLL/ALL/DLBCL。已经广泛用于多个中心,包括北美、欧洲、亚洲、澳大利亚的多个研究中心。也已将其用于除CD19外的多种CART疗法和人源化的CART疗法。这个分级标准是基于接受tisagenlecleucel治疗的125 例成人和儿童患者的数据。


二、细胞因子释放综合征CRS

首先需要区分两个概念,细胞因子释放综合征(Cytokine release syndrome)和细胞因子风暴(cytokine storm)。虽然,两者有类似的临床表现和生物标志物变化,但两者有截然不同的特点。

一般来讲,细胞因子风暴是指不依赖于肿瘤靶点的免疫系统激活,引起系统炎症和血液动力学的不稳定,导致多器官衰竭,在一些案例中甚至引起死亡结局。在免疫治疗领域,早在25年前就有接受靶向T细胞表面受体CD3的单抗OKT3治疗的患者出现细胞因子风暴的报道,随后在接受抗CD28单抗TGN1412治疗的健康志愿者中也出现了细胞因子风暴。由于两个药物都是T细胞激活抗体,使用后数分钟或数小时内出现了临床症状,主要是特异的前炎症细胞因子升高。比如患者在使用OKT3后1小时就显示出肿瘤坏死因子TNF-α (tumornecrosis factor-α)的升高。


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与细胞因子风暴不同,细胞因子释放综合征CRS用来描述能引起免疫系统强烈激活的靶向治疗,如CART和T细胞参与的双特异性抗体,使用后引起的一系列特异的反应。CRS 一般表现出延迟出现的临床症状,这可以解释为,抗原驱动的T细胞的激活和增殖。延迟出现的CRS动力学以T细胞和肿瘤细胞相互作用为特征,在blinatumomab(靶向CD3和CD19)中有所体现。虽然blinatumomab不是过继细胞疗法,但其作用机制有赖于抗原特异性T细胞的细胞毒性作用,这在双特异性抗体和CART疗法中很相似。

blinatumomab相关的CRS发生率为2%-26%,反映出患者可能采用了预防措施、医生可能低估了CRS的发生、或者对CRS的定义与处理措施不同。然而,已经通过对blinatumomab的使用方法的规定来减少CRS的发生。在最近的一个189例受试者参与的研究中,预防CRS的措施包括在肿瘤负荷大的患者使用每次使用blinatumomab前1小时内使用地塞米松。第一周使用Blinatumomab的起始剂量低于随后3周的剂量。而且,CTCAE分级标准有助于及时停止药物的使用来减缓毒性。另外,与CART相比,blinatumomab的有效性和激活T细胞的能力并不及CART疗法。因此,在持续的CRS出现之前停止药物使用、CTCAE分级的使用以及该药物的治疗效力都使得该药物的CRS发生率不是太高(3级以上CRS发生率为2%)。

虽然使用CD19 CART治疗的急性淋巴细胞白血病ALL患者中出现的CRS根据肿瘤负荷的大小,所表现出的严重程度和动力学变化有所不同,有一点可以明确的是,CRS相关的临床症状和细胞因子水平升高会延迟出现,一般在CART输注后1-14天,也有一些少见的在输注后17天后才出现。这些数据说明CART相关的CRS依赖于靶抗原对T细胞的激活、T细胞的扩增和功能响应。其他影响CRS的因素还包括疾病的类型、性质、淋巴细胞清除的程度,还可能与CAR的设计有关。由于CRS与T细胞对靶抗原的响应有关,因此CRS并不局限于抗CD19的治疗。在使用CD22 CART的儿童和青少年复发、难治ALL患者中CRS发生率为57%,在抗CD19或B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)CART治疗多发性骨髓瘤的试验中也有CRS的出现。


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多项分析表明IL-6可能是CART治疗中CRS发生的核心调节者,其他CRS中升高的细胞因子还包括IFN-γ、GM-CSF、IL-5、IL-8等。随着在出现危及生命CRS的ALL患者中成功使用IL-6受体抑制剂的报道,抑制IL-6通路被广泛用于治疗CRS。在很多严重CRS案例中,IL-6受体的抑制剂tocilizumab的使用迅速缓解了临床症状,并且没有清除CART细胞,也没有明显减弱治疗效果,其对缓解持续时间的影响还有待于进一步研究。临床前研究表明,干扰IL-6信号通路不会影响CART的活力,临床研究正在进行中(NCT02906371)。


三、目前的CRS分级系统

最早,CRS用报告AE的CTCAE来分级,但这种分级是在对CART治疗相关CRS并未完全了解的情况下发展的。随着CART疗法的出现,CTCAE系统不足以诠释CRS出现的时相、范围、严重程度。例如,CTCAE分级反映出期待的CRS症状在药物输注后立刻发生,数分钟或数小时内。这与T细胞抗体治疗后的细胞因子风暴相吻合,却不能很好的反映出CART疗法延迟的CRS。另外,CTCAE系统假设通过停止药物使用来减缓CRS。由于CART细胞在体内可以扩增,且多为单次输注,停止输注并不是一个很有意义的策略,因此,基于对治疗的干预而决定CRS的等级,对于描述和处理细胞治疗相关CRS没有意义。


1 CTCAE标准

CTCAE标准中CRS分级后来被改进了用于定义轻度、中度、重度、危及生命的CRS来指导治疗。这次改进是基于抗CD19 CART治疗项目的患者对流体、血管加压药、氧气以及器官毒性的反应做出的。然而,改进后的CTCAE标准对患者的氧支持量、液体体积的高度依赖很难标准化,需要更多的细节来执行,给不同医疗机构确定CRS的级别带来变异性。例如,我们发现在很多情况下,患者的看护者要求更多的氧供应和液体给入静脉,可能超过了患者实际需求量,或者对氧供应没有很好的记录。因此我们发现,在评估疾病严重程度时,很难使用这种对支持治疗措施的定量。这就给CRS分级提出了挑战,在商业竞争环境下,有的企业可能没有专门的人员设置来执行如此复杂的CRS分级。


2 MD Anderson癌症中心/Lee分级

最近,MDAnderson癌症中心的研究人员对Lee发表的CRS分级做出改进,这些作者基于CRS和神经毒性列出了详细的控制策略。然而我们觉得这些控制策略表现出临床机构的偏好,可能适合于他们中心试验的CART,但并不适合所有的CART产品。我们提出的分级标准提供了严格的、数据驱动的控制建议,同时也给临床评价留出了空间。


3 基于CRP的分级

另外一个CRS分级标准使用了临床表现和血清细胞因子以及C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)的水平作为严重CRS的评价指标。其他已报道CRS严重程度使用的方法还有CTCAE分级、或者抗细胞因子治疗和ICU的双评价系统。然而,是否使用抗细胞因子治疗或提供ICU也非常依赖于患者、疾病、医生和医疗机构,很难量化。而且,CRS以及治疗方案的构成也没有很好的定义。这些CRS分级标准在不同国家不同医疗机构之间也没有很好的评估。因此,发展一种在不同机构间广泛使用的CRS分级标准很有必要。

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