免疫系统有记忆。通常情况下，这种记忆是由过去与细菌或病毒等威胁的遭遇所触发的，是一种财富。但是，当这种记忆由诸如慢性炎症之类的内部驱动因素触发时，它可能被证明是有害的，使错误的免疫反应永久化。

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学、德国德累斯顿工业大学、波恩大学、苏格兰爱丁堡大学、荷兰拉德堡德大学、希腊色雷斯德谟克利特大学和中国上海交通大学的研究人员阐述了先天免疫记忆通过改变骨髓中的免疫细胞前体细胞---造血干/祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cell, HSPC）---而导致一种类型的炎症性疾病（在这项研究中指的是牙龈疾病）增加对另一种炎症性疾病（在这项研究中指的关节炎）的易感性的机制。他们证实，在一种小鼠模型中，如果供者患有炎症性牙龈疾病，那么骨髓移植的受者容易患上更严重的关节炎。相关研究结果于2022年4月27日在线发表在Cell期刊上。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚牙科医学教授George Hajishengallis说，“尽管我们使用牙周炎和关节炎作为我们的模型，但我们的发现超越了这些例子。这实际上是一种核心机制，是多种合并症（comorbidities）之间联系的统一原则。”

这些作者指出，这一机制也可能促使人们重新考虑如何选择骨髓供者，因为携带由潜在的炎症性疾病引起的某些类型的免疫记忆的供者可能使骨髓移植受者有更高的炎症性疾病风险。

根源在于骨髓

在之前的一项研究中，Hajishengallis与论文共同通讯作者、德累斯顿工业大学的Triantafyllos Chavakis及其合作者合作，探索先天免疫记忆的作用（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.058）。他们的研究结果表明，就像适应性免疫系统的T细胞和B细胞一样，先天性免疫系统的骨髓细胞，如中性粒细胞和巨噬细胞，可以“记住”过去的遭遇，在遇到新的威胁时反应更灵敏。他们还确定了这种记忆是如何编码的，将它追溯到骨髓，并表明这种“训练免疫（trained immunity）”可以通过骨髓移植从一个有机体转移到另一个有机体，从而通过先天免疫反应保护接受者免受癌症伤害。

虽然这是一个好消息，但Hajishengallis和Chavakis也认为，训练免疫在某些情况下可能是有害的。2019年在希腊参加一个关于先天免疫的会议时，这两位科学家在一家户外小酒馆吃饭时进行了头脑风暴，在餐巾纸上记下了他们的想法。他们后来在2021年发表在Nature Reviews Immunology期间上的一篇综述文章中正式提出了他们关于这种训练免疫 的潜在“黑暗面”的一些假说（Nature Reviews Immunology, 2021, doi:10.1038/s41577-020-00488-6）。

Hajishengallis说，“这些想法是这样的。我们知道牙龈疾病牙周炎增加了心血管疾病等合并症的风险。相反的情况也是如此：例如，患有炎症性疾病结肠炎的人，其牙周病的发病率增加。已经提出了不同的机制，但没有一个统一的机制可以解释这种双向性。”Chavakis说，“我们开始思考一种可能的统一机制，它可能是几种不同的合并症之间关联的基础。”

在他们的与骨髓中“训练有素”的HSPC有关的早期发现的基础上，这些作者着手研究他们是否能将合并症之间的关联追溯到他们已知在骨髓中发生的先天免疫训练。

为了测试这一假设，这些作者首先发现，在诱导小鼠患牙周病的一周内，该动物的骨髓细胞及其祖细胞HSPC在骨髓中扩张。几周后，在牙周炎被有意消除后，他们在探究这些细胞时，没有注意到它们的外观或行为有明显变化。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.043。

然而，HSPC似乎已经记住了它们所接触的炎症，因为它们发生重要的表观遗传学变化，即影响基因开启和关闭方式的分子标志物发生改变，但未改变实际的DNA序列。这些作者发现，这些由炎症引发的表观遗传学变化可能会改变这些基因在未来遭遇挑战后的表达方式。他们指出，表观遗传变化的总体模式与已知的炎症反应特征有关。

患有诱导性牙周病的小鼠对随后的免疫系统挑战也有更严重的反应，这是训练免疫的证据。

正如Hajishengallis解释的那样，为了把关于炎症性疾病之间的联系的整个画面放在一起，“关键实验”是骨髓移植。患有牙周炎（一种严重的牙龈疾病）的小鼠作为供者，还有一组健康小鼠作为对照。他们将来自患有牙周炎的小鼠的骨髓的200个HSPC移植到从未患过牙龈疾病的之前已接受过辐射的小鼠体内。几个月后，这些小鼠被暴露在可引发关节炎的胶原蛋白抗体下。

Hajishengallis说，“接受来自牙周炎的小鼠的HSPC移植的小鼠比来自接受牙周健康的小鼠供者的HSPC移植的小鼠发展出更严重的关节炎。”

Chavakis说，“受者小鼠中较高的关节炎症是由于炎症细胞来源于经过牙周炎训练的供者HSPC。”

进一步的实验表明由IL-1受体支配的信号通路在促成这种炎症记忆方面发挥了重要作用。这些作者发现，缺乏IL-1受体信号传导的小鼠无法产生使受者小鼠更容易患合并症的免疫记忆。

临床意义

这项研究对人类的骨髓移植有影响。骨髓移植是治疗血癌的一种常见方法。Hajishengallis说，“当然，如果你找到一个匹配的供者者进行骨髓移植，这是一件好事。但是我们的研究结果表明，临床医生必须牢记供者的病史将如何影响受者的健康。”

这项研究还强调，阻断IL-1受体信号传导可能是一种有效的方法，以减轻训练免疫的连锁反应。Hajishengallis说，“我们已看到抗IL-1抗体用于治疗动脉粥样硬化的临床试验，效果很好。这可能部分是因为它阻断了这种适应不良的训练免疫。”

这些作者说，后续项目正在研究其他炎症疾病如何与牙周病联系起来，这表明口腔健康对整体健康是多么关键。

Hajishengallis说，“我为牙科领域感到自豪，因为这项研究对一系列医学疾病具有重要意义，它始于对口腔健康的调查。”

参考资料：

1. Xiaofei Li et al. Maladaptive innate immune training of myelopoiesis links inflammatory comorbidities. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.043.

2. How one inflammatory disorder exacerbates another
   https://penntoday.upenn.edu/news/how-one-inflammatory-disorder-exacerbates-another